引言

片劑是藥物與適宜的輔料混合均勻后,通過(guò)制劑技術(shù)壓制而成的圓片狀或異形片狀的固體制劑。因其具有劑量準(zhǔn)確、性質(zhì)穩(wěn)定、攜帶方便、易于服用及產(chǎn)量高等特點(diǎn),成為現(xiàn)代藥物制劑中應(yīng)用最為廣泛的重要?jiǎng)┬椭?。在制藥行業(yè),每天有超過(guò)十億片的片劑在壓片機(jī)中制成,在壓片過(guò)程中,經(jīng)常會(huì)遇到裂片、松片、黏沖、片重差異超限、崩解遲緩等問(wèn)題,這些問(wèn)題不僅影響片劑的外觀形狀,而且還直接影響到片劑內(nèi)在質(zhì)量。壓片過(guò)程是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程,片劑的質(zhì)量性能與壓片過(guò)程中的參數(shù)有直接關(guān)聯(lián),因而壓片過(guò)程參數(shù)吸引了廣大研究人員、設(shè)備供應(yīng)商及操作者的關(guān)注,對(duì)其進(jìn)行優(yōu)化,有助于克服壓片機(jī)運(yùn)行過(guò)程中的困難和減少設(shè)備故障。

粉末直接壓片法是將藥物的粉末與適宜的輔料分別經(jīng)過(guò)篩選、混合后直接壓縮成片。使用這種方法的優(yōu)點(diǎn)是制作過(guò)程無(wú)須制粒,因此節(jié)能省時(shí),尤其適合濕熱敏感的藥物制備,但缺點(diǎn)是存在粉末流動(dòng)性差、片重差異大、易裂片等問(wèn)題,使得該工藝的應(yīng)用受到一定限制。粉末壓片成形是一個(gè)復(fù)雜的、不可逆的動(dòng)態(tài)過(guò)程,粉末顆粒間、粉末與中模內(nèi)壁之間均存在一定的摩擦作用,顆粒各向受力不同,使得粉體內(nèi)各部分受到的壓片力也各向異性,制得的片劑內(nèi)部密度分布、應(yīng)力分布不均,硬度大小各不相同,易脆,崩解遲緩。為了合理地制訂壓片工藝參數(shù),需要對(duì)壓片過(guò)程進(jìn)行深入的研究。

1儀器與試藥

(1)儀器:K0RsCHxL-100型旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)(K0RsCHAG,Germany):HBD-200型桶式混合機(jī)(南通貝特醫(yī)藥機(jī)械有限公司):TBH350iC型片劑硬度測(cè)定儀(Erweka,Germany):TAR220型片劑脆碎度測(cè)定儀(Erweka,Germany):ZT72型全自動(dòng)崩解儀(Erweka,Germany):分析天平(satorius,Germany):數(shù)顯游標(biāo)卡尺(MitutoyoCorp,KawasakiJapan)。

(2)試藥:微晶纖維素(MCC102,JRsPharma,批號(hào):201022103010):乳糖(sheffieldsprayDriedFastFlo316,Kerry,批號(hào):B590001202):硬脂酸鎂(安徽山河藥用輔料股份有限公司)。

2方法與結(jié)果

2.1處方工藝

處方配比:微晶纖維素66%,乳糖33%,硬脂酸鎂1%。將微晶纖維素和單水乳糖分別過(guò)20目篩,然后以2:1的比例混合,裝入桶式混合機(jī)的料桶內(nèi)以15r/min的轉(zhuǎn)速混合30min。按比例(1%)取一定量的潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂過(guò)40目篩,然后裝入桶式混合機(jī)的料桶內(nèi)以15r/min的轉(zhuǎn)速混合5min,使物料充分混勻。最后,將粉末均等分12份按試驗(yàn)方案的不同過(guò)程參數(shù)進(jìn)行壓片。

2.2試驗(yàn)方法

將粉末放入K0RsCHxL-100旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)的加料斗中直接壓標(biāo)準(zhǔn)形凹面圓片,直徑9.0mm,目標(biāo)片重0.300g。這臺(tái)壓片機(jī)依靠強(qiáng)迫加料器充填粉末并經(jīng)預(yù)壓輪預(yù)壓,因此試驗(yàn)時(shí)將加料器轉(zhuǎn)速固定為20r/min,預(yù)壓力設(shè)定為2kN。

首先,改變主壓力進(jìn)行單因素試驗(yàn),將轉(zhuǎn)臺(tái)轉(zhuǎn)速設(shè)定為30r/min,通過(guò)調(diào)節(jié)片厚調(diào)節(jié)器分別設(shè)置主壓力為4、8、12、16、20、24kN。試驗(yàn)操作過(guò)程中,待機(jī)器運(yùn)轉(zhuǎn)穩(wěn)定,每隔10min在出片軌道口分別取樣20片并測(cè)量片重,整批物料做完為止。在試驗(yàn)開(kāi)始、中間和結(jié)束時(shí),分別抽樣檢測(cè)10片測(cè)量硬度、脆碎度和崩解時(shí)間。

其次,改變轉(zhuǎn)臺(tái)轉(zhuǎn)速進(jìn)行單因素試驗(yàn),通過(guò)調(diào)節(jié)片厚調(diào)節(jié)器將主壓力設(shè)定為12kN,此時(shí)目標(biāo)片厚為4.4mm。分別設(shè)置轉(zhuǎn)臺(tái)轉(zhuǎn)速為25、30、35、40、45、50r/min。取樣測(cè)量方式與上述一致。

2.3實(shí)驗(yàn)結(jié)果

為深入研究主壓力和轉(zhuǎn)臺(tái)轉(zhuǎn)速兩個(gè)重要的工藝參數(shù)對(duì)成品片劑質(zhì)量性能的影響,對(duì)試驗(yàn)各批次的參數(shù)及片劑的相關(guān)質(zhì)量指標(biāo)測(cè)試數(shù)據(jù)進(jìn)行了匯總(表1)。

2.3.1過(guò)程參數(shù)對(duì)片重差異的影響

從圖1中可以看出,壓片過(guò)程中的主壓力對(duì)片重差異沒(méi)有影響,原因是壓片過(guò)程中片劑的重量是通過(guò)調(diào)節(jié)下沖在模內(nèi)下降的深度,以調(diào)節(jié)物料填充容積來(lái)控制的,主壓力的變化沒(méi)有改變填充到中?？字形锪系捏w積。從表1可以看出,圓片的平均片重隨著轉(zhuǎn)臺(tái)轉(zhuǎn)速的遞增而遞減,從圖2中可以看出,圓片的片重差異隨著轉(zhuǎn)臺(tái)轉(zhuǎn)速的遞增而遞增。在本試驗(yàn)中強(qiáng)迫加料器轉(zhuǎn)速不變,當(dāng)轉(zhuǎn)臺(tái)轉(zhuǎn)速增大時(shí),粉末填充的速度卻沒(méi)有增大,導(dǎo)致充填量不夠,從而片劑重量不斷減小。因此,壓片機(jī)轉(zhuǎn)速越高,將會(huì)導(dǎo)致物料填充越不完全,而片劑的重量是由填充物料的容積來(lái)決定的,如果物料填充不完全或每次填充不均勻,就會(huì)導(dǎo)致物料容積不一致,從而產(chǎn)生片重差異。

2.3.2過(guò)程參數(shù)對(duì)硬度的影響

表1列出了不同壓片條件下片劑的平均硬度。

主壓力項(xiàng):從圖3中可以發(fā)現(xiàn),片劑硬度隨著主壓力的增加而增大。在低主壓力范圍內(nèi),片劑的硬度隨主壓力呈指數(shù)曲線增加,但當(dāng)主壓力達(dá)到14kN時(shí)硬度趨向于恒定不變。理論上壓片機(jī)主壓力越大,粉體間距越小,結(jié)合力就越大。制藥行業(yè)中所有的原輔料或多或少都有彈性,壓力超過(guò)彈性限度后就會(huì)產(chǎn)生塑性變形,使粉體間接觸面積增大,結(jié)合力增大。所以在一般情況下,結(jié)合力越大,片劑的硬度越大。但是當(dāng)壓片機(jī)主壓力大于一個(gè)臨界數(shù)值后物料會(huì)產(chǎn)生裂片和脫帽情況,反而造成片劑強(qiáng)度下降。

轉(zhuǎn)臺(tái)轉(zhuǎn)速項(xiàng):從圖4中可以看出,片劑硬度隨著轉(zhuǎn)臺(tái)轉(zhuǎn)速的增加而遞減。這是因?yàn)檗D(zhuǎn)臺(tái)轉(zhuǎn)速越大,上下沖壓制粉末的保壓時(shí)間就越短,粉末之間結(jié)合時(shí)間就越短。粉末在受到外加壓力時(shí)產(chǎn)生塑性變形和彈性變形,塑性變形產(chǎn)生結(jié)合力,塑性大的粉體易于壓制成形:彈性變形不產(chǎn)生結(jié)合力,趨向于恢復(fù)原來(lái)的形狀,從而減少或瓦解片劑的結(jié)合力,造成頂裂、腰裂、松片等壓制缺陷[3]。在較高的轉(zhuǎn)臺(tái)轉(zhuǎn)速下,彈性能量大于塑性能量,致使片劑的彈性復(fù)原率增大,粉末之間結(jié)合力減小,最終導(dǎo)致片劑硬度降低。

2.3.3過(guò)程參數(shù)對(duì)脆碎度的影響

根據(jù)《中國(guó)藥典》2020年版規(guī)定,普通片劑的脆碎度不得超過(guò)1%,從表1可以看出,各種條件下壓出的標(biāo)準(zhǔn)形凹面圓片的脆碎度均符合要求。

主壓力項(xiàng):通常情況下,主壓力的增加應(yīng)引起片劑的脆碎度減小。但通過(guò)圖5可以看出,當(dāng)主壓力在4~12kk區(qū)間遞增時(shí)片劑的脆碎度逐漸減小,但當(dāng)主壓力在12N24kk區(qū)間遞增時(shí)片劑的脆碎度反而增加。最小脆碎度是在主壓力為12kk左右實(shí)現(xiàn),很顯然對(duì)于這個(gè)配方這是最佳的主壓力。在低主壓力范圍內(nèi),隨著主壓力的增加,粉末的塑性變形增大,片劑脆性減小。在較高主壓力時(shí),塑性變形無(wú)限增大,導(dǎo)致片劑脆碎度增大。

轉(zhuǎn)臺(tái)轉(zhuǎn)速項(xiàng):從圖6中可以發(fā)現(xiàn),轉(zhuǎn)臺(tái)轉(zhuǎn)速對(duì)片劑脆碎度的影響不大。

2.3.4過(guò)程參數(shù)對(duì)崩解時(shí)間的影響

根據(jù)《中國(guó)藥典》2020年版要求,普通片劑的崩解時(shí)間為156mi,從表1可以看出,各種條件下壓出的標(biāo)準(zhǔn)形凹面圓片的崩解時(shí)間均在156mi內(nèi),所有批次的片劑崩解時(shí)間均符合要求。

主壓力項(xiàng):在一般情況下,壓力愈大,片劑的孔隙率和孔隙徑愈小,水分透入的數(shù)量和距離均較小,片劑崩解速度亦慢:崩解時(shí)間隨壓力增大直線增加,如圖7所示。

轉(zhuǎn)臺(tái)轉(zhuǎn)速項(xiàng):轉(zhuǎn)臺(tái)轉(zhuǎn)速增加,意味著上下沖加壓、減壓時(shí)間減少,上下沖速度增加。轉(zhuǎn)臺(tái)轉(zhuǎn)速越大,則片劑相對(duì)密度差值越大,即粉末內(nèi)密度均勻性降低,片劑硬度降低,各截面孔隙率增大,崩解介質(zhì)透入片劑內(nèi)部速度快,會(huì)加速片劑崩解,如圖8所示。

2.3.5結(jié)論與討論

對(duì)試驗(yàn)各批次的參數(shù)及片劑的相關(guān)質(zhì)量指標(biāo)測(cè)試數(shù)據(jù)進(jìn)行了匯總并分析,得到以下結(jié)果:

(1)片劑硬度和崩解時(shí)間隨著壓片主壓力的增大而增加,但當(dāng)主壓力達(dá)到一定數(shù)值后,物料會(huì)產(chǎn)生裂片和脫帽情況,反而造成片劑強(qiáng)度下降和崩解遲緩,使得片劑質(zhì)量性能下降。在主壓力為4~12kN范圍內(nèi),隨著主壓力的增大,粉末的塑性變形增加,片劑脆性減小。在主壓力為12~24kN時(shí),塑性變形無(wú)限增大,導(dǎo)致片劑脆碎度增大。

(2)隨著轉(zhuǎn)臺(tái)轉(zhuǎn)速的增加,在固定的強(qiáng)迫加料器轉(zhuǎn)速下,將會(huì)導(dǎo)致粉末填充不充分,致使片重差異增大:轉(zhuǎn)臺(tái)轉(zhuǎn)速增加,意味著上下沖加壓、減壓時(shí)間減少,速度增加。粉末受壓時(shí)間短暫,其彈性能量大于塑性能量,致使片劑的彈性復(fù)原率增大,粉末之間結(jié)合力減小,粉末分布不均勻,各截面孔隙率增大,最終導(dǎo)致片劑硬度降低,崩解時(shí)間縮短。初步判斷為:在實(shí)際生產(chǎn)中,強(qiáng)迫加料器的轉(zhuǎn)速應(yīng)隨轉(zhuǎn)臺(tái)轉(zhuǎn)速的增加而相應(yīng)增加:降低轉(zhuǎn)臺(tái)轉(zhuǎn)速有助于減小片劑的孔隙率,增大片劑的硬度。

3結(jié)語(yǔ)

通常來(lái)說(shuō),壓片過(guò)程不可避免地會(huì)出現(xiàn)各種各樣的缺陷,比如裂片、碎片、粘沖、脫帽、片重差異過(guò)大等問(wèn)題。片劑缺陷的產(chǎn)生往往是微觀變化的,除了在外觀上可以直接發(fā)現(xiàn)的大裂紋或大缺角外,內(nèi)部情況用肉眼無(wú)法觀測(cè),需要專業(yè)的檢測(cè)設(shè)備。希望通過(guò)單純的試驗(yàn)方法來(lái)確定這些影響因素和變化規(guī)律是比較困難的,但借助數(shù)值模型(有限元分析法、響應(yīng)面分析法等)就可以較為直觀地研究片劑壓片過(guò)程中應(yīng)力分布、密度分布、位移大小等變化規(guī)律,便于研究人員分析片劑缺陷產(chǎn)生的原因。因此,壓片模擬裝置的研究以及評(píng)價(jià)片劑性能的模型和軟件的開(kāi)發(fā)將是今后努力的重要方向。

由于試驗(yàn)條件有限等因素,本文只是基于試驗(yàn)的結(jié)果分析了主壓力和轉(zhuǎn)臺(tái)轉(zhuǎn)速對(duì)9.0mm的標(biāo)準(zhǔn)形凹面圓片質(zhì)量性能的影響規(guī)律,故所得到的影響曲線存在一定的局限性,下一步將考慮對(duì)不同直徑、不同厚度和形狀(如平面圓片、橢圓片)的片劑研究其影響規(guī)律,并建立理論模型與試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行對(duì)比。研究壓片過(guò)程參數(shù)對(duì)片劑生產(chǎn)的影響規(guī)律,將對(duì)今后新型、高效壓片機(jī)的設(shè)計(jì)和操作參數(shù)范圍的優(yōu)化選擇起到重要的指導(dǎo)作用。