引言

濕熱滅菌法是指用飽和蒸汽、過熱水或混合蒸汽一空氣進行滅菌的方法,其具有穿透力強、傳導(dǎo)快、滅菌能力強的特點,為熱力學(xué)滅菌中最有效及用途最廣的方法之一,故濕熱滅菌柜在制藥行業(yè)的用途十分廣泛,藥品、玻璃器械、培養(yǎng)基、無菌衣、輔料及其他遇高溫與濕熱不發(fā)生變化或損壞的物質(zhì),均可在濕熱滅菌柜進行滅菌。濕熱滅菌柜的部件包括滅菌腔體及夾套、密封門、管路系統(tǒng)(蒸汽管路、壓縮空氣管路、冷卻水管路)、儀表及控制系統(tǒng)、無菌過濾器、真空泵等。本文將以2010版GMP要求為基礎(chǔ),結(jié)合國內(nèi)外其他最新法規(guī)指南的要求,探討濕熱滅菌柜各部件的設(shè)計要點。

1新版GMP要求

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(GoodManufacturePractice,簡稱GMP)是藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的基本準(zhǔn)則,要求企業(yè)從原料、人員、設(shè)施設(shè)備、生產(chǎn)過程、包裝運輸、質(zhì)量控制等方面進行管理控制,避免污染和交叉污染。其中2010版GMP對制藥設(shè)備有如下要求:

第七十一條設(shè)備的設(shè)計、選型、安裝、改造和維護必須符合預(yù)定用途,應(yīng)當(dāng)盡可能降低產(chǎn)生污染、交叉污染、混淆和差錯的風(fēng)險,便于操作、清潔、維護,以及必要時進行的消毒或滅菌。

第七十四條生產(chǎn)設(shè)備不得對藥品質(zhì)量產(chǎn)生任何不利影響。與藥品直接接觸的生產(chǎn)設(shè)備表面應(yīng)當(dāng)平整、光潔、易清洗或消毒、耐腐蝕,不得與藥品發(fā)生化學(xué)反應(yīng)、吸附藥品或向藥品中釋放物質(zhì)。

第七十七條設(shè)備所用的潤滑劑、冷卻劑等不得對藥品或容器造成污染,應(yīng)當(dāng)盡可能使用食用級或級別相當(dāng)?shù)臐櫥瑒?

以上三條是新版GMP對制藥設(shè)備設(shè)計、材質(zhì)、儀器儀表和潤滑劑的基本要求,也是濕熱滅菌柜類設(shè)備必須遵守的。

2010版GMP附錄1:無菌藥品對濕熱滅菌方法有如下要求:

第六十一條采用濕熱滅菌方法進行最終滅菌的,通常標(biāo)準(zhǔn)滅菌時間F0值應(yīng)當(dāng)大于8分鐘,流通蒸汽處理不屬于最終滅菌。

第七十條(一)在驗證和生產(chǎn)過程中,用于監(jiān)測或記錄的溫度探頭與用于控制的溫度探頭應(yīng)當(dāng)分別設(shè)置,設(shè)置的位置應(yīng)當(dāng)通過驗證確定。每次滅菌均應(yīng)記錄滅菌過程的時間一溫度曲線。

采用自控和監(jiān)測系統(tǒng)的,應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗證,保證符合關(guān)鍵工藝的要求。自控和監(jiān)測系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)能夠記錄系統(tǒng)以及工藝運行過程中出現(xiàn)的故障,并有操作人員監(jiān)控。應(yīng)當(dāng)定期將獨立的溫度顯示器的讀數(shù)與滅菌過程中記錄獲得的圖譜進行對照。

(三)應(yīng)當(dāng)監(jiān)測每種裝載方式所需升溫時間,且從所有被滅菌產(chǎn)品或物品達到設(shè)定的滅菌溫度后開始計算滅菌時間。

(四)應(yīng)當(dāng)有措施防止已滅菌產(chǎn)品或物品在冷卻過程中被污染。除非能證明生產(chǎn)過程中可剔除任何滲漏的產(chǎn)品或物品,任何與產(chǎn)品或物品相接觸的冷卻用介質(zhì)(液體或氣體)應(yīng)當(dāng)經(jīng)過滅菌或除菌處理。

第七十一條濕熱滅菌應(yīng)當(dāng)符合以下要求:

(一)濕熱滅菌工藝監(jiān)測的參數(shù)應(yīng)當(dāng)包括滅菌時間、溫度或壓力。

腔室底部裝有排水口的滅菌柜,必要時應(yīng)當(dāng)測定并記錄該點在滅菌全過程中的溫度數(shù)據(jù)。滅菌工藝中包括抽真空操作的,應(yīng)當(dāng)定期對腔室作檢漏測試。

結(jié)合新版GMP對制藥設(shè)備和濕熱滅菌工藝的基本要求,以下簡要探討濕熱滅菌柜各部件的設(shè)計要點。

2設(shè)計要點

2.1材質(zhì)要求

為了符合新版GMP"生產(chǎn)設(shè)備不得對藥品質(zhì)量產(chǎn)生任何不利影響"的要求,同時考慮到與蒸汽接觸的材料應(yīng)能耐受蒸汽以及冷凝物的侵蝕[3],并不會導(dǎo)致蒸汽質(zhì)量的下降,滅菌柜腔體的材質(zhì)通常選擇奧氏體不銹鋼[4],如316L或316Ti。316系列不銹鋼因添加了Mo元素,使其耐蝕性和高溫強度有了較大的提高,耐高溫可達到1200~1300℃,可在苛酷的條件下使用。滅菌柜夾套材料通常也是不銹鋼,如304、316或316L。如滅菌柜夾套使用工業(yè)蒸汽加熱,夾套也可采用碳素鋼。然而,若腔體使用不銹鋼而夾套使用碳素鋼,需考慮接觸部位的腐蝕問題。

2.2滅菌柜腔體及夾套

滅菌柜腔體通常設(shè)計成弧形內(nèi)角的矩形容器或圓桶形結(jié)構(gòu),以便冷凝水排放。腔體板層應(yīng)適當(dāng)傾斜及開孔以最大限度減少冷凝水聚集。腔體排水口應(yīng)當(dāng)有一個擋板來保護整個排水管路或真空系統(tǒng)不被碎玻璃或其他碎片損壞。通常還應(yīng)有一個蒸汽夾套來隔離腔體以改善溫度分布。但為避免過熱影響滅菌效果,夾套的蒸汽壓力和溫度通常比腔體的蒸汽壓力和溫度要低。同時為減少熱損失,提供更好的溫度分布及為操作人員提供保護,滅菌柜外表面應(yīng)該是隔熱的。為了符合新版GMP要求,便于進行滅菌柜的驗證,滅菌柜腔體上應(yīng)當(dāng)預(yù)留有溫度測試口,便于插入熱電偶進行溫度分布測試。滅菌柜腔體和夾套還應(yīng)參照壓力容器標(biāo)準(zhǔn)進行設(shè)計,如有相應(yīng)安全減壓裝置。

2.3密封門

腔體門可設(shè)計成平移式或旋轉(zhuǎn)式。其中平移門沿著軌道滑動,可以使用氣體或電動機來驅(qū)動其開關(guān),平移門應(yīng)有安全裝置來保證當(dāng)門開關(guān)過程中有障礙物時,門不會關(guān)閉。旋轉(zhuǎn)門沿一個軸旋轉(zhuǎn),設(shè)計時應(yīng)考慮現(xiàn)場是否有足夠的空間允許門旋轉(zhuǎn)打開。旋轉(zhuǎn)門可采用徑向臂或機械關(guān)閉擠壓密封圈實現(xiàn)關(guān)門。門密封圈是實現(xiàn)門密封的重要部件,可采用硅橡膠材質(zhì),硅橡膠具有極好的密封性能,防水不漏,可置高強溫下加熱,不變形,不產(chǎn)生有害物質(zhì)。門密封圈應(yīng)設(shè)計安裝在錐形槽中,在壓縮空氣或蒸汽作用下延伸膨脹實現(xiàn)滅菌柜門的密封。雖然驅(qū)動門密封圈的蒸汽或壓縮空氣不與產(chǎn)品接觸,然而腔體的這個區(qū)域還是可能會發(fā)生泄漏。如果泄漏發(fā)生,將導(dǎo)致滅菌柜的熱分布不均勻。因此為保證滅菌柜門的密封嚴(yán)密性,必須對門密封圈施加壓力高于腔室壓力。

2.4管路系統(tǒng)

管路通常采用優(yōu)質(zhì)不銹鋼材料,如304、304L、316或316L。與內(nèi)室腔體相接的宜采用316L衛(wèi)生級管路,其余管路可采用304不銹鋼。墊片作為管道的重要連接密封部件,有PTFE(聚四氟乙烯)、FKM(氟橡膠)和VM0(硅橡膠)等材質(zhì)可選擇,用于蒸汽管路的墊片推薦使用PTFE、FKM。管路內(nèi)表面光潔度必須滿足工藝和相關(guān)法規(guī)要求,根據(jù)ASMEBPE一2016[5]要求,管路內(nèi)表面的光潔度在0.6μm(25μin)以內(nèi)。若客戶對管路光潔度有不同的要求,可參考ASMEBPE一2016的要求進行處理。同時,管道的尺寸應(yīng)能提供足夠的流量,以滿足工藝需求。為了安全以及減少熱損失及冷凝水形成,當(dāng)蒸汽和水的管道溫度高于60℃,應(yīng)進行保溫隔熱處理,保溫材料應(yīng)當(dāng)無石棉、無氯、無脫落。管路還應(yīng)設(shè)計有一定的坡度以利于污水和冷凝水排放。根據(jù)ASMEBPE一2016,管道排凈推薦使用重力自排,其坡度要求不應(yīng)低于GSD2(相當(dāng)于1%)。管路的死角應(yīng)當(dāng)最少,如果滅菌工藝需要使用注射用水,死角管路應(yīng)當(dāng)允許吹掃。閥門也應(yīng)滿足工藝需求,例如,蒸汽管路選用氣動不銹鋼角座閥,其他管路選用衛(wèi)生級隔膜閥。如果滅菌柜蒸汽進口壓力超出滅菌柜的建議值,應(yīng)當(dāng)考慮使用蒸汽調(diào)節(jié)閥或減壓閥調(diào)節(jié)蒸汽壓力。為了快速排除腔體中大量空氣和冷凝水,應(yīng)選用一個合適的恒溫式疏水閥。

2.5無菌空氣過濾器

為保證冷卻干燥過程中滅菌物品不被空氣二次污染,滅菌柜的呼吸器應(yīng)采用0.22μm除菌過濾器。過濾器外殼可選用不銹鋼或一次性的,可以在線滅菌,并有進行在線完整性測試的接口。過濾器與滅菌室之間應(yīng)裝有止回閥,以避免蒸汽進入過濾器。

2.6儀表和控制系統(tǒng)

2.6.1控制面板、儀表、傳感器

本地控制面板應(yīng)包括開始/停止按鈕、門控制按鈕、腔室/夾套壓力/溫度顯示儀表、滅菌詳細數(shù)據(jù)的本地打印機、滅菌圖表的本地打印機、聲光報警顯示器、本地人機界面。

滅菌柜的儀表和按鈕應(yīng)設(shè)計安裝在操作者易于觀察和操作的地方,儀表上的讀數(shù)應(yīng)易于被正常視力人員在最小照度(215±15)lx下距1m左右遠的地方讀出。

為符合新版GMP要求"在驗證和生產(chǎn)過程中,用于監(jiān)測或記錄的溫度探頭與用于控制的溫度探頭應(yīng)當(dāng)分別設(shè)置,設(shè)置的位置應(yīng)當(dāng)通過驗證確定",滅菌柜應(yīng)包括兩種溫度傳感器并分別設(shè)置:溫度記錄傳感器、溫度控制傳感器。這些傳感器與滅菌柜的連接如圖1所示。

溫度傳感器應(yīng)采用精度至少為±1%的鉑電阻或熱電偶,當(dāng)一個移動式溫度傳感器及其接線放置于滅菌室內(nèi),它在設(shè)計上應(yīng)能抗高溫并采用壓力、真空和蒸汽密封措施。

2.6.2控制系統(tǒng)

控制系統(tǒng)應(yīng)設(shè)計實現(xiàn)以下功能:(1)選擇并啟動不同種類的滅菌程序(如織物程序、器械程序、液體程序、BD、保壓測試等);(2)滅菌程序編程功能;(3)維護功能;(4)滅菌程序狀態(tài)和報警掃描;(5)遇到特定報警時自動停止以達到安全狀態(tài);(6)本地顯示報警和確認(rèn)。

以下關(guān)鍵數(shù)據(jù)要被控制并記錄:滅菌日期、滅菌時間、批號、滅菌程序、溫度、壓力、滅菌循環(huán)階段、滅菌持續(xù)時間、報警等。

控制系統(tǒng)的設(shè)計還應(yīng)符合GMP最新附件1:計算機化系統(tǒng)的要求,如:密碼控制和權(quán)限等級、數(shù)據(jù)審計跟蹤功能、數(shù)據(jù)備份與恢復(fù)功能。

若采用電子數(shù)據(jù)和電子簽名的還應(yīng)符合21CFRpart11的要求。

3結(jié)語

本文以2010版GMP要求為基礎(chǔ),結(jié)合國內(nèi)外其他最新法規(guī)指南的要求對濕熱滅菌柜的材質(zhì)、腔體及夾套、密封門、管路系統(tǒng)、空氣過濾器和儀表控制系統(tǒng)的設(shè)計要點進行了詳細分析,用以幫助藥機企業(yè)更好地進行濕熱滅菌柜的設(shè)計,制藥企業(yè)在濕熱滅菌柜選型、滅菌柜URS開發(fā)時也可以參考以上要點。