當人饑腸轆轆的時候，一般產(chǎn)生強烈的食欲；而缺鹽——或者更確切地說——氯化鈉的時候，可能還會產(chǎn)生鈉欲（salt appetite）。鈉欲包括兩個要素，一是“想要”多少鹽，二是它有多“可口”【1】。鹽是生命必須的攝入品之一，但攝入過量也能帶來健康隱患。那么大腦是怎樣驅(qū)使我們?nèi)ブ鲃訑z取食鹽的呢？為什么明知高鹽飲食后果嚴重，我們依然會鐘情于重口味？

2019年3月28日，Nature雜志發(fā)表了題為Chemosensory modulation of neural circuits for sodium appetite的研究，揭示了控制鈉欲和鈉攝入的神經(jīng)環(huán)路機制。該研究由加州理工學(xué)院的助理教授Yuki Oka（岡 勇輝）研究組獨立完成，也是繼其2018年口渴感（thirst）研究的又一佳作【2】。

早在1936年，美國生物學(xué)家Curt Richter博士首先報道了腎上腺切除術(shù)（adrenalectomy）可造成大鼠的鈉欲異常升高【3】。后來的研究表明，鈉欲能夠在鹽水（或者鹽晶體顆粒）入口的那一刻即得以滿足和緩解，但此時鹽水還沒來得及進入消化道，體內(nèi)依然處于缺鈉狀態(tài)；而另一方面，直接在從消化道或者靜脈補充鹽水，都不能緩解鈉欲【4】。這表明，鈉欲的調(diào)控依賴于口對鹽的化學(xué)感受 ，但這種快速調(diào)節(jié)鈉欲的神經(jīng)機制卻一直是個謎團。

Oka博士團隊把目光集中在位于藍斑核（pre-locus coeruleus）的表達前強啡肽（prodynorphin?, PDYN）的神經(jīng)元，即pre-LCPDYN神經(jīng)元。以c-fos激活圖譜為基礎(chǔ)，他們首先確定了pre-LCPDYN神經(jīng)元特異性地被鈉消耗（sodium depletion），而不被飽足感（sated）、脫水、重新補充鈉鹽（sodium rescue）所激活。另外，pre-LCPDYN神經(jīng)元被光激活后，小鼠對通常情況下難以下咽的高濃度氯化鈉溶液（0.5 M）和鹽晶體都表現(xiàn)出驚人的攝入量；相反，光失活這些神經(jīng)元，缺鈉小鼠的鹽攝入行為被顯著抑制了。這表明pre-LCPDYN神經(jīng)元對鈉欲有關(guān)鍵性的調(diào)節(jié)作用（圖1）。

圖1（d－h(huán)）：位于前藍斑核的鈉欲神經(jīng)元調(diào)節(jié)鈉鹽的攝入行為

那么，機體對pre-LCPDYN神經(jīng)元的活性調(diào)節(jié)是實時的嗎？ 缺鈉小鼠的活體鈣成像發(fā)現(xiàn)，pre-LCPDYN神經(jīng)元的活性在首次舔舐（lick）鹽水時立即被抑制了 ，而且這種抑制作用依賴于咸味味覺感受器（sodium taste receptor）。小鼠舔舐的氯化鈉濃度越高，抑制效果越顯著；但舔舐氯化鉀溶液、純水或者空瓶子都不起作用。有意思的是，短至1秒的氯化鈉攝入就能引起長達數(shù)分鐘的抑制作用。這表明口腔的化學(xué)感受信號可以快速地調(diào)節(jié)鈉欲神經(jīng)元的活性（圖2）。

圖2：鈉的化學(xué)感受信號快速地調(diào)制鈉欲神經(jīng)元活性

既然鈉鹽一入口就能大幅抑制鈉欲神經(jīng)元的活性，它也能直接降低最終攝入量嗎？胃內(nèi)插管注入（intragastric infusion）營養(yǎng)物（如電解質(zhì)、糖）可以繞過口腔感覺系統(tǒng)（orosensory system）。此研究中，缺鈉小鼠在胃內(nèi)注入鈉鹽補充鈉之后，它的鈉欲沒有受到抑制；但只要口腔注入鈉鹽，鈉欲會被快速降低。相應(yīng)地，只有從口進入的鈉鹽能顯著降低鈉欲神經(jīng)元的鈣信號活性，而直接入腸道內(nèi)的鈉鹽則不能。值得一提的是，通過腸道內(nèi)注射補充水份和glucose能顯著抑制饑渴小鼠的水攝入和進食。這些結(jié)果解釋了鈉欲調(diào)節(jié)系統(tǒng)的兩個重要特點，一是鈉的化學(xué)感受信號快速滿足了鈉欲；二是，和水欲、食欲相比，鈉欲調(diào)節(jié)的神經(jīng)環(huán)路接受了具有不同時間特性的調(diào)節(jié)（圖3）。

圖3：口的咸味感覺信號抑制鈉欲的滿足

作者進一步推測，鈉欲神經(jīng)元可以整合內(nèi)穩(wěn)態(tài)（internal homeostatic）和感覺信息。一群位于孤束核（nucleus tractus solitarius）、表達羥基類固醇脫氫酶（hydroxysteroid dehydrogenase， HSD2）的神經(jīng)元——即NTSHSD2?神經(jīng)元，能在低鈉時激活，并參與鈉攝入行為【5】。那么藍斑核鈉欲神經(jīng)元能接收來自NTSHSD2?神經(jīng)元的內(nèi)感受（interoceptive）信息嗎？作者用光遺傳和電生理揭示了大部分pre-LCPDYN神經(jīng)元有從NTSHSD2?而來的興奮性單突觸連接。而且，用半胱天冬酶（caspase）特異性地除掉NTSHSD2神經(jīng)元后，鈉缺失引起的pre-LCPDYN神經(jīng)元激活就被降低了。這表明，興奮性的NTSHSD2輸入是pre-LCPDYN缺鈉時被激活的關(guān)鍵（圖4 a-b）。

那么有沒有特異性的抑制性突觸連接，介導(dǎo)了pre-LCPDYN神經(jīng)元的化學(xué)感受依賴型的抑制作用呢？作者采用狂犬病毒載體示蹤發(fā)現(xiàn)，背側(cè)終紋床核（dBNST）和中央杏仁核（central amygdala）對前藍斑核有顯著的單突觸輸入。接下來腦片電生理進一步驗證了從dBNSTPDYNàpre-LCPDYN的單突觸抑制性輸入。另外，特異性標記投射到前藍斑核（pre-LC）的dBNST神經(jīng)元的活體鈣信號受到氯化鈉攝入的調(diào)節(jié)，并且該調(diào)節(jié)依賴于咸味味覺感受器。這表明，pre-LCPDYN受到抑制性突觸輸入的調(diào)節(jié) （圖4 c-f）。