引言

在線檢測技術(shù)是指通過直接安裝在生產(chǎn)線上的過程分析儀器,對原料、中間產(chǎn)品和工藝過程的關(guān)鍵質(zhì)量品質(zhì)進(jìn)行實時檢測、實時反饋,來設(shè)計、分析和控制生產(chǎn)加工過程,能夠更好地指導(dǎo)生產(chǎn),減少不必要的浪費。該技術(shù)用于生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制,可縮小中間體批次差異性,保證藥品質(zhì)量穩(wěn)定性,也為后續(xù)的產(chǎn)品質(zhì)量回溯提供了實時生產(chǎn)數(shù)據(jù)。

1微波檢測儀（藥材干燥水分）

1.1檢測原理

在線微波水分檢測采用的微波是一種電磁波,利用水分子具有偶極性的特征,當(dāng)微波穿透被檢物時,駐留在物質(zhì)表面及內(nèi)部的水分子會與電磁場產(chǎn)生吸收或共振,而被水分子吸收的這部分能量的強(qiáng)度與位置和水分子含量保持著線性關(guān)系,以此可量化被檢物所含水分。微波具有較強(qiáng)的穿透性,通過空間輻射方式便可穿透介質(zhì)的內(nèi)部,非常適合在線無損檢測。

1.2設(shè)備安裝

以藥材前處理烘干物料水分檢測為例。如圖1所示,在線微波水分檢測裝置設(shè)于被檢物料(如根莖類藥材）在生產(chǎn)過程末端所加裝的過渡段斜面上,當(dāng)物料滑過過渡段時進(jìn)行實時檢測,同時裝配有溫度傳感器(Pt100）加以溫度補償,減少因溫度對檢測結(jié)果造成的干擾。

1.3模型建立

為確保采集微波Mw值(在微波儀上顯示的樣品濕度值）時的樣品與水分實驗室檢驗的樣品來源一致,采用離線建模的方式。

圖1在線微波檢測過程

(1）在線取樣,實驗室水分檢測。在生產(chǎn)線上隨機(jī)抓取樣品,每組樣品的重量以能夠鋪滿傳感器感應(yīng)盤為佳;每次取多組樣品;每組取出的樣品,在微波傳感器的感應(yīng)盤記錄下所測的微波Mw濕度值;然后將樣品按照《中國藥典》中的方法測出物料的水分值。樣品需涵蓋不同梯度的水分。

(2）模型建立。用物料的在線微波Mw濕度值與實驗室水分建立模型曲線。在線分析所建模型,預(yù)測值與實際測定值相關(guān)系數(shù)為0.994,其預(yù)測相對偏差為6.47%,在預(yù)測的可接受范圍內(nèi),如圖2所示。

(3）在線使用。將建立的模型導(dǎo)入在線微波水分檢測儀軟件,對正在生產(chǎn)的物料進(jìn)行在線檢測和反饋。

(4）模型維護(hù)。在運行過程中盡量擴(kuò)充不同產(chǎn)地、不同季節(jié)、不同供應(yīng)商和不同梯度性質(zhì)參數(shù)的差異性物料的模型參數(shù),這樣預(yù)測數(shù)值會更加準(zhǔn)確可靠。

圖2在線微波水分模型曲線

2折光檢測儀(提取液固形物含量）

2.1檢測原理

由于光在不同介質(zhì)中的傳播速度不同,其從一種介質(zhì)射向另一種介質(zhì)時,傳播方向會發(fā)生改變,這種現(xiàn)象叫做光的折射。在一定條件下,每一種介質(zhì)的濃度都與光的折射率相關(guān),在實際應(yīng)用中,可以利用測量光發(fā)生折射時的臨界角來確定介質(zhì)的濃度,如圖3所示。

圖3在線折光檢測原理

中藥提取階段的可溶性固形物含量是體現(xiàn)藥材提取過程狀態(tài)的一項關(guān)鍵性指標(biāo),提取液中的可溶性固形物含量測量為監(jiān)控提取進(jìn)度提供了直觀的數(shù)據(jù),而提取的進(jìn)度會影響生產(chǎn)效率和質(zhì)量?？扇苄怨绦挝锖靠梢圆捎迷诰€折光儀測量和監(jiān)控,針對生產(chǎn)過程中的各種情況（外部循環(huán)等),研究選用在線折光檢測技術(shù)。

2.2安裝及使用

將在線折光儀（廠家在儀器中已內(nèi)嵌數(shù)學(xué)模型,可直接對液態(tài)物料進(jìn)行可溶性固形物含量預(yù)測)裝于提取罐的外循環(huán)管道上,動態(tài)地檢測一、二煎煮提取過程中的實時可溶性固形物含量變化,從而達(dá)到監(jiān)控煎煮提取進(jìn)度的目標(biāo)。

使用過程中,當(dāng)外循環(huán)管道不進(jìn)行動態(tài)循環(huán)時,留存在管道中的不溶性物質(zhì)（一般指水不溶性)會逐漸沉降在棱鏡上,使?jié)舛瘸鲩撝?造成"誤判"。因此,每次液態(tài)物料排出罐體后需要用清水對棱鏡進(jìn)行沖刷,同時需結(jié)合棱鏡的光學(xué)圖像定期拆機(jī)清洗,以確保預(yù)測數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性,如圖4所示。

圖4在線折光檢測藥液示意圖

3近紅外光譜分析技術(shù)（噴霧干燥浸膏粉的水分、含量)

3.1檢測原理

現(xiàn)代近紅外光譜分析技術(shù)包括了近紅外光譜儀、化學(xué)計量學(xué)軟件和應(yīng)用模型三部分,三者的有機(jī)結(jié)合才能滿足在線檢測分析的技術(shù)要求。物料的近紅外光譜包含了組成與結(jié)構(gòu)的信息（主要是豐富的含氫基團(tuán)信息,如C一H、o一H、N一H、S一H等),而性質(zhì)參數(shù)（如物料的含量、水分等)與其組成、結(jié)構(gòu)相關(guān)。因此,使用化學(xué)計量學(xué)這種數(shù)學(xué)方法將物料的近紅外光譜與其性質(zhì)參數(shù)進(jìn)行關(guān)聯(lián),可確立二者間的定量或定性關(guān)系,即校正模型。建立模型后,只要測量未知樣品的近紅外光譜,再通過軟件自動對模型庫進(jìn)行檢索,選擇正確模型,根據(jù)校正模型和樣品的近紅外光譜就可以預(yù)測樣品的性質(zhì)參數(shù)。

3.2結(jié)構(gòu)特點

傳統(tǒng)的紅外分光光度計采用棱鏡或光柵做色散元件,以這些色散元件為核心的紅外光譜測量系統(tǒng)結(jié)構(gòu)復(fù)雜,設(shè)計和生產(chǎn)成本高,使得分析檢測僅適合在實驗室條件下實現(xiàn)。而法布里一珀羅干涉儀（Fabry一P6rotinterferometer)是一種由兩塊平行的玻璃板（或其他材料的薄膜)組成的多光束干涉儀,其中兩塊玻璃板相對的內(nèi)表面都具有高反射率（反射率90%以上),兩板間距可以調(diào)整改變。這一干涉儀的特性為:入射光在平行的兩塊板（膜)上反復(fù)反射和折射,波長滿足與兩塊板（膜)間距發(fā)生干涉的條件時,其透射光會出現(xiàn)很高的強(qiáng)度峰值,如圖5所示。

3.3儀器安裝

以噴霧干燥浸膏粉在線檢測為例,將在線檢測裝置在線近紅外光譜儀）設(shè)于噴霧干燥塔的收粉倉處,具體位置為斜壁靠中上端,如圖6所示,目的在于使被檢浸膏粉較為完整地覆蓋住隔絕內(nèi)外部的視窗以及外側(cè)在線近紅外光譜儀的探頭,并且又不會使得下部分積累的浸膏粉沒過探頭造成"誤判"。同時在暫存?zhèn)}內(nèi)部的藍(lán)寶石視窗表面加裝以固定頻率擺動的刮板,用于及時清理上一次檢過的浸膏粉,最大化地減少上一次浸膏粉對于下一次檢測造成的干擾。

3.4模型建立

需采用離線建模的方式,其關(guān)鍵在于要確保近紅外光譜檢測時的樣品與理化指標(biāo)檢驗的樣品來源一致。建模流程如下:

（1）離線組裝近紅外光譜儀。將安裝在暫存?zhèn)}的近紅外光譜儀取下,并將光譜儀、藍(lán)寶石視窗和空心杯按照圖7所示組裝好,放置在模擬暫存?zhèn)}環(huán)境的恒溫恒濕箱內(nèi)進(jìn)行檢測。

圖6近紅外光譜離線建模示意圖

（2）根據(jù)樣品在噴霧干燥塔的收粉倉的更新頻率,確定適宜的光譜采集參數(shù),如起止波長、波長增量、采樣掃描次數(shù)、掃描時間等。

（3）依據(jù)性質(zhì)參數(shù)定性或定量）選取樣品數(shù)量。如果做定性分析模型,收集的樣品一般需要20個左右:如果做定量分析模型,收集的樣品一般需要50～80個:如果樣品為天然產(chǎn)物比如藥材、農(nóng)作物或煙草）,則所需要的樣品數(shù)量會更多,大約是非天然產(chǎn)物的3～5倍。在收集樣品的時候一定注意要保證樣品具有代表性,不能是只包括部分性質(zhì)參數(shù)的一簇樣本。

（4）樣品的光譜采集與理化檢驗。采集樣品近紅外光譜后,將樣品從近紅外光譜儀刮下后即刻進(jìn)行理化指標(biāo)檢驗。此步驟是建模的關(guān)鍵點,目的是確保近紅外光譜采集時的樣品與理化指標(biāo)檢驗的樣品來源一致。

（5）利用化學(xué)計量學(xué)軟件建立模型。首先對樣品的近紅外光譜進(jìn)行預(yù)分析,利用合適的方法對樣品進(jìn)行劃分,選出10%～20%的樣品用于模型驗證,其余樣品用于建立校正(數(shù)學(xué)）模型:運用歸一化、一階微分以及19點MAF平滑(先微分后平滑）對樣品光譜進(jìn)行數(shù)據(jù)預(yù)處理:運用偏最小二乘回歸法PLSR）,結(jié)合實驗室樣品理化指標(biāo)含量、水分）與光譜數(shù)據(jù)關(guān)聯(lián),分別建立浸膏粉的含量、水分的校正數(shù)學(xué)）模型。再用校正數(shù)學(xué)）模型對之前劃分的驗證集樣品的光譜進(jìn)行預(yù)測,得到驗證集樣品的預(yù)測值,與相應(yīng)驗證集樣品的實驗室理化指標(biāo)對比,進(jìn)行模型驗證,其預(yù)測相對偏差控制得越小,表明數(shù)學(xué)模型的在線檢測數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性越高。最后,生成校正(數(shù)學(xué)）模型文件。

(6）在線使用。將生成的數(shù)學(xué)模型文件導(dǎo)入已安裝在暫存?zhèn)}的近紅外光譜儀,對正在生產(chǎn)的浸膏粉進(jìn)行在線檢測和反饋。

(7）模型維護(hù)。模型所適用的范圍越寬越好,但是模型的范圍大小與建立模型所使用的校正方法、檢體的性質(zhì)參數(shù)以及測量所要求達(dá)到的分析精度范圍有關(guān)。這也就意味著要想使一個模型更加穩(wěn)定、適用范圍更加寬泛,就需要不斷地對模型的數(shù)據(jù)庫進(jìn)行擴(kuò)充,尤其是要盡量擴(kuò)充不同產(chǎn)地、不同季節(jié)、不同供應(yīng)商和不同梯度性質(zhì)參數(shù)的差異性物料的模型參數(shù),這樣近紅外光譜的預(yù)測數(shù)值會更加準(zhǔn)確可靠。

(8）定期對模型的準(zhǔn)確性進(jìn)行確認(rèn)。即用生產(chǎn)現(xiàn)場的浸膏粉預(yù)測值與其實驗室理化值對比,以相對偏差數(shù)值來判斷是否在可接受范圍內(nèi),如果超出需要則擴(kuò)充模型。模型建立不是一時一刻的功夫,而是需要長期大量的具有差異性數(shù)據(jù)的補充。

4結(jié)語

綜上所述,利用微波檢測儀、折光檢測儀、近紅外光譜分析技術(shù)對中藥材提取的原料、中間產(chǎn)品和工藝過程的關(guān)鍵質(zhì)量品質(zhì)進(jìn)行實時檢測、實時反饋,來設(shè)計、分析和控制生產(chǎn)加工過程,能夠更好地指導(dǎo)生產(chǎn),減少不必要的浪費,保證產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性,也能為后續(xù)的產(chǎn)品質(zhì)量回溯提供實時生產(chǎn)數(shù)據(jù)。