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[導(dǎo)讀]想象有一臺由860億個(gè)交換機(jī)組成的便攜式計(jì)算機(jī),其復(fù)雜的通用智能足以構(gòu)建一個(gè)太空文明,但重量僅為1.2至1.3千克,功耗僅20瓦,并且移動(dòng)時(shí)會(huì)像果凍一樣抖動(dòng)?,F(xiàn)在,人腦中就有這種機(jī)制。這是生物進(jìn)化的驚人成就。但我們并沒有相關(guān)藍(lán)圖?,F(xiàn)在設(shè)想一下,要怎樣在無法觀察其微電路活動(dòng)的情況下,弄清楚這一生物電子學(xué)奇跡的工作原理。這就像要求微電子工程師在不使用數(shù)字邏輯探針的情況下,對最先進(jìn)處理器上運(yùn)行的架構(gòu)、微碼和操作系統(tǒng)進(jìn)行逆向工程,這幾乎是一項(xiàng)不可能完成的任務(wù)。因此,我們很容易理解為什么人類大腦(甚至是老鼠和更簡單生物的大腦)的許多運(yùn)作細(xì)節(jié)仍然如此神秘,甚至對神經(jīng)科學(xué)家來說也是如此。人們通常認(rèn)為技術(shù)屬于應(yīng)用科學(xué),但腦科學(xué)研究本質(zhì)上屬于應(yīng)用傳感器技術(shù)。發(fā)明的每一種測量大腦活動(dòng)的新方法(包括頭皮電極、磁共振成像和植入大腦皮層表面的微芯片)都為了解我們所有器官中最復(fù)雜、最人性化的結(jié)構(gòu)帶來了重大幫助。大腦本質(zhì)上是一個(gè)電器官,這一事實(shí)加上它的膠狀稠度帶來了一個(gè)棘手的技術(shù)問題。2010年,我與霍華德?休斯醫(yī)學(xué)研究所(HHMI)的頂尖神經(jīng)科學(xué)家開會(huì)探討了如何利用先進(jìn)的微電子技術(shù)發(fā)明一種新型傳感器。我們的目標(biāo)是:在任何給定的極少量腦組織中,同時(shí)監(jiān)聽成千上萬個(gè)神經(jīng)元之間的電對話。

想象有一臺由860億個(gè)交換機(jī)組成的便攜式計(jì)算機(jī),其復(fù)雜的通用智能足以構(gòu)建一個(gè)太空文明,但重量僅為1.2至1.3千克,功耗僅20瓦,并且移動(dòng)時(shí)會(huì)像果凍一樣抖動(dòng)。現(xiàn)在,人腦中就有這種機(jī)制。這是生物進(jìn)化的驚人成就。但我們并沒有相關(guān)藍(lán)圖。現(xiàn)在設(shè)想一下,要怎樣在無法觀察其微電路活動(dòng)的情況下,弄清楚這一生物電子學(xué)奇跡的工作原理。這就像要求微電子工程師在不使用數(shù)字邏輯探針的情況下,對最先進(jìn)處理器上運(yùn)行的架構(gòu)、微碼和操作系統(tǒng)進(jìn)行逆向工程,這幾乎是一項(xiàng)不可能完成的任務(wù)。因此,我們很容易理解為什么人類大腦(甚至是老鼠和更簡單生物的大腦)的許多運(yùn)作細(xì)節(jié)仍然如此神秘,甚至對神經(jīng)科學(xué)家來說也是如此。人們通常認(rèn)為技術(shù)屬于應(yīng)用科學(xué),但腦科學(xué)研究本質(zhì)上屬于應(yīng)用傳感器技術(shù)。發(fā)明的每一種測量大腦活動(dòng)的新方法(包括頭皮電極、磁共振成像和植入大腦皮層表面的微芯片)都為了解我們所有器官中最復(fù)雜、最人性化的結(jié)構(gòu)帶來了重大幫助。大腦本質(zhì)上是一個(gè)電器官,這一事實(shí)加上它的膠狀稠度帶來了一個(gè)棘手的技術(shù)問題。2010年,我與霍華德?休斯醫(yī)學(xué)研究所(HHMI)的頂尖神經(jīng)科學(xué)家開會(huì)探討了如何利用先進(jìn)的微電子技術(shù)發(fā)明一種新型傳感器。我們的目標(biāo)是:在任何給定的極少量腦組織中,同時(shí)監(jiān)聽成千上萬個(gè)神經(jīng)元之間的電對話。

霍華德·休斯醫(yī)學(xué)研究所的高級科學(xué)家蒂莫西?D.哈里斯(Timothy D. Harris)告訴我,對于自由運(yùn)動(dòng)的動(dòng)物體內(nèi)局部神經(jīng)回路,“我們需要記錄每個(gè)神經(jīng)元的每一次尖峰?!边@意味著要打造一根長度足以到達(dá)這個(gè)思考器官任何部位的數(shù)字探針,且該探針要足夠細(xì),在進(jìn)入過程中不破壞脆弱的組織。探針還需要非常耐用,以便在大腦指導(dǎo)身體完成復(fù)雜行為時(shí),它能夠在數(shù)周甚至數(shù)月內(nèi)留在原處不動(dòng)并可靠地進(jìn)行記錄。

對電氣工程師來說,滿足這些要求是一項(xiàng)難以完成的任務(wù)。但一支由工程師、神經(jīng)科學(xué)家和軟件設(shè)計(jì)師組成的全球多學(xué)科團(tuán)隊(duì)經(jīng)過十幾年的研發(fā),終于挑戰(zhàn)成功,開發(fā)出了一款非凡的新工具,目前全球數(shù)百個(gè)實(shí)驗(yàn)室都在使用該工具。作為比利時(shí)領(lǐng)先的納米電子獨(dú)立研發(fā)機(jī)構(gòu)微電子研究中心(Imec)的首席科學(xué)家,我看到了將先進(jìn)半導(dǎo)體技術(shù)擴(kuò)展到生物醫(yī)學(xué)和腦科學(xué)新領(lǐng)域的機(jī)遇。對這個(gè)雄心勃勃的項(xiàng)目進(jìn)行技術(shù)方面的設(shè)計(jì)和指導(dǎo)是我職業(yè)生涯的高光時(shí)刻之一。我們把這個(gè)系統(tǒng)命名為Neuropixels,因?yàn)樗墓δ茴愃朴诔上裨O(shè)備,但它記錄的是電場而不是光子場。早期試驗(yàn)已經(jīng)在進(jìn)行中,包括一些在人類身上開展的試驗(yàn),它們有助于探索有關(guān)大腦的古老問題。口渴和饑餓等生理需求如何產(chǎn)生驅(qū)動(dòng)力?是什么調(diào)節(jié)著對生存至關(guān)重要的行為?我們的神經(jīng)系統(tǒng)如何在物理環(huán)境中定位一個(gè)人的位置?這些初步研究取得的成功讓我們相信,Neuropixels正在加快神經(jīng)科學(xué)的發(fā)展,它將更快地幫助我們洞悉一系列廣泛的正常行為,并有可能為癲癇和帕金森病等腦部疾病提供更好的治療辦法。

與4年前生產(chǎn)的最初系統(tǒng)相比,去年演示的2.0版本將傳感器數(shù)量增加了約1個(gè)數(shù)量級。它為未來的腦機(jī)接口鋪平了道路,也許能夠讓癱瘓的人以接近正常對話的速度進(jìn)行交流。3.0版本已在早期開發(fā)中,我們相信Neuropixels正站在能力指數(shù)級增長道路的起點(diǎn),如同摩爾定律一樣。

20世紀(jì)50年代,研究人員使用了一種原始的電子傳感器來尋找導(dǎo)致帕金森病的神經(jīng)元。之后的70年里,這項(xiàng)技術(shù)取得了長足進(jìn)步,經(jīng)過微電子革命,從接收神經(jīng)元發(fā)出的微小電壓尖峰的電極,到增強(qiáng)信號和降低噪聲的放大器和數(shù)字轉(zhuǎn)換器,再到為探針供電并輸出數(shù)據(jù)的細(xì)線,組成大腦探針的所有組件都微型化了。2010年,我開始與HHMI神經(jīng)科學(xué)家合作時(shí),由NeuroNexus和Blackrock Neurotech制造的最好的電生理探針可以一次記錄大約100個(gè)神經(jīng)元的活動(dòng)。但它們只能監(jiān)測大腦表面附近皮質(zhì)區(qū)域的細(xì)胞。因此,淺層傳感器無法進(jìn)入大腦深層區(qū)域,如控制饑餓、口渴、睡眠、疼痛、記憶、情緒和其他重要感知和行為的下丘腦、丘腦、基底神經(jīng)節(jié)和邊緣系統(tǒng)等。Plexon等公司制造的探針可以進(jìn)入大腦深處,但僅能同時(shí)采樣10到15個(gè)神經(jīng)元。因此,我們設(shè)定了一個(gè)大膽的目標(biāo):將這一數(shù)字提高一到兩個(gè)數(shù)量級。為了解大腦回路的工作原理,我們非常需要記錄活體動(dòng)物體內(nèi)成百上千個(gè)神經(jīng)元在交換信息時(shí)的個(gè)體急速活動(dòng)。頭骨上的外部電極沒有足夠的空間分辨率,而功能性磁共振技術(shù)達(dá)不到記錄快速變化的信號所需的速度。竊聽這些對話需要在對話發(fā)生的空間中進(jìn)行,我們需要一種方法,使成千上萬個(gè)與神經(jīng)元垂直柱直接接觸,把微米大小的電極放在大腦中的任何地方。(神經(jīng)科學(xué)家偶然發(fā)現(xiàn),當(dāng)大腦區(qū)域處于活動(dòng)狀態(tài)時(shí),相關(guān)信號會(huì)在垂直和水平方向通過該區(qū)域。)這些功能目標(biāo)促使我們的設(shè)計(jì)朝著裝有電子傳感器的細(xì)長硅柄方向發(fā)展。然而,我們很快就意識到,我們面臨著一個(gè)關(guān)鍵的材料問題。我們需要使用Imec的互補(bǔ)金屬氧化物半導(dǎo)體(CMOS)制造廠來大規(guī)模生產(chǎn)數(shù)千種復(fù)雜器件,以便讓研究實(shí)驗(yàn)室能夠負(fù)擔(dān)得起。但兼容CMOS的電子器件在進(jìn)行高密度封裝時(shí)非常硬。相比之下,大腦則具有希臘酸奶般的彈性。如果把一把細(xì)面條插入酸奶中,然后搖晃幾次,你就會(huì)發(fā)現(xiàn)問題所在。如果面太濕,它就會(huì)在進(jìn)入時(shí)彎曲,或者根本進(jìn)不去。如果太干,它就會(huì)斷裂。我們該如何制造既能夠在進(jìn)入時(shí)保持筆直,同時(shí)又具有足夠的彈性,可以在晃動(dòng)的大腦中保持幾個(gè)月完好無損,而且不會(huì)損傷鄰近腦細(xì)胞的直柄探針?腦生物學(xué)專家建議我們用金或鉑做電極,用有機(jī)金屬聚合物做直柄。但這些材料無法與先進(jìn)的CMOS制造工藝兼容。經(jīng)過一些研究和大量工程設(shè)計(jì)后,我的Imec同事希爾科?穆薩(Silke Musa)發(fā)明了一種氮化鈦,這是一種可以與CMOS制造廠和動(dòng)物大腦兼容的極為堅(jiān)韌的電陶瓷。這種材料有孔隙,因此阻抗低;這一特質(zhì)也非常有助于電流進(jìn)入和清除信號,且不會(huì)加熱附近的細(xì)胞、產(chǎn)生噪聲和破壞數(shù)據(jù)。得益于大量的材料科學(xué)研究和從微電子機(jī)械系統(tǒng)(MEMS)借用的一些技術(shù),我們現(xiàn)在能夠控制直柄和氮化鈦電極沉積和蝕刻過程中產(chǎn)生的內(nèi)應(yīng)力,使直柄始終保持幾乎完美的直度,盡管它只有23微米厚。每個(gè)探針包含4根平行的直柄,每根直柄上密布著1280個(gè)電極。1厘米長的探針足以到達(dá)小鼠大腦中的任何位置。2021年發(fā)表的小鼠研究表明,Neuropixels 2.0設(shè)備可以在不影響小鼠生活的情況下連續(xù)6個(gè)月從相同神經(jīng)元收集數(shù)據(jù)。

兼容CMOS的直柄的彈性和腦組織的彈性相差千倍,這在我們的長期研究中提出了另一個(gè)重要問題:當(dāng)探針不可避免地相對于移動(dòng)的大腦變換位置時(shí),要如何繼續(xù)跟蹤各個(gè)神經(jīng)元?神經(jīng)元大小為20~100微米,而每個(gè)方形像素(我們這樣稱呼電極)的直徑為15微米,小到足以記錄單個(gè)神經(jīng)元的孤立活動(dòng)。但經(jīng)過6個(gè)月的推擠,探針整體會(huì)在大腦內(nèi)移動(dòng)500微米。在這段時(shí)間內(nèi),任一特定像素都可能會(huì)觀察到幾個(gè)神經(jīng)元出現(xiàn)又消失。

每根直柄上的1280個(gè)電極均可單獨(dú)尋址,4根平行直柄可為我們提供一個(gè)有效的2D讀數(shù),這與CMOS相機(jī)圖像非常類似,也是Neuropixels名字的靈感來源。這種相似性讓我意識到,神經(jīng)元相對于像素的移動(dòng)問題恰好與圖像穩(wěn)定類似。就像一臺搖搖晃晃的相機(jī)拍攝的對象一樣,大腦中神經(jīng)元的電行為是相互關(guān)聯(lián)的。我們可以采用多年前為解決相機(jī)抖動(dòng)而開發(fā)的知識和算法,解決探針抖動(dòng)問題。隨著穩(wěn)定軟件的激活,當(dāng)神經(jīng)回路在任一或全部4根直柄間移動(dòng)時(shí),我們現(xiàn)在能夠應(yīng)用自動(dòng)校正。2.0版本將前級探頭(位于頭骨外的電路板,用于控制植入的探針和輸出數(shù)字化數(shù)據(jù))縮小到了拇指指甲大小?,F(xiàn)在,1個(gè)前級探頭和1個(gè)底座可以容納2個(gè)探針,每個(gè)探針延伸出4根直柄,總共可支持10240個(gè)記錄電極。Neuropixels的用戶基礎(chǔ)也在快速增長,由用戶編寫的控制軟件和應(yīng)用程序可以對從探針碰觸的成千上萬個(gè)神經(jīng)元中任意選擇的768個(gè)不同神經(jīng)元的放電活動(dòng)進(jìn)行30千赫的實(shí)時(shí)采樣。這種高采樣率是CMOS成像芯片每秒60幀記錄速度的500倍,可產(chǎn)生大量數(shù)據(jù),但這些設(shè)備還無法捕獲它接觸到的每個(gè)神經(jīng)元的活動(dòng)。計(jì)算技術(shù)的不斷進(jìn)步將幫助我們解決這項(xiàng)技術(shù)未來幾代中的帶寬限制問題。短短4年內(nèi),我們的像素密度幾乎翻了一番,我們可以同時(shí)記錄的像素?cái)?shù)量也翻了一番,并且像素總數(shù)增加了10倍以上,而外部電子設(shè)備的尺寸卻縮小了一半。商業(yè)規(guī)模的CMOS和MEMS制造工藝的使用在很大程度上推動(dòng)了我們?nèi)〉媚柖墒竭M(jìn)步的速度,而且這一趨勢還在延續(xù)。下一代Neuropixels 3.0已經(jīng)在開發(fā)中,預(yù)計(jì)將于2025年左右發(fā)布,依然保持了四年一代的節(jié)奏。預(yù)計(jì)3.0版本的像素?cái)?shù)量將再次猛增,可竊聽5萬到10萬個(gè)神經(jīng)元。我們還打算增加探針,并將輸出帶寬增加2倍或3倍,同時(shí)將底座縮小至原來的1/2。就像半導(dǎo)體行業(yè)早期的微芯片一樣,我們很難預(yù)測Neuropixels技術(shù)的所有應(yīng)用場景。自2017年以來,這一技術(shù)得到了越來越多的應(yīng)用?,F(xiàn)在,全球有650多家實(shí)驗(yàn)室的研究人員正在使用Neuropixels設(shè)備,而且出現(xiàn)了一個(gè)蓬勃發(fā)展的開源社區(qū),正在為其開發(fā)應(yīng)用程序。如雨后春筍般涌現(xiàn)的各種項(xiàng)目很有趣:例如,西雅圖的艾倫腦科學(xué)研究所最近使用Neuropixels為參與視覺感知的10萬多個(gè)神經(jīng)元?jiǎng)?chuàng)建了一個(gè)活動(dòng)數(shù)據(jù)庫,而斯坦福大學(xué)的一個(gè)研究小組使用了這款設(shè)備來繪制小鼠大腦34個(gè)不同部位的口渴感知表現(xiàn)。我們已經(jīng)開始制造長達(dá)5厘米的探針,并確定了15厘米探針的開發(fā)路徑,這個(gè)長度足以到達(dá)人腦的中心。Neuropixels在人類身上進(jìn)行的初次試驗(yàn)取得了成功,預(yù)計(jì)該設(shè)備很快就能以10微米的精度更好地定位植入式刺激器,減輕帕金森病引起的震顫。很快,這些設(shè)備也可能有助于確定癲癇患者大腦中導(dǎo)致癲癇發(fā)作的區(qū)域,以便通過矯正手術(shù)準(zhǔn)確地消除問題部位而不碰觸其他區(qū)域。這項(xiàng)技術(shù)的未來幾代可以作為傳感器發(fā)揮關(guān)鍵作用,幫助那些因神經(jīng)退行性疾病或創(chuàng)傷性損傷“閉鎖”的人以接近正常對話的速度進(jìn)行交流。每年,全世界約有6.4萬人患上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病,這是導(dǎo)致這種情況的更常見原因之一。雖然要發(fā)揮Neuropixels在這一關(guān)鍵應(yīng)用中的潛力還需要做很多工作,但我們相信,快速且實(shí)用的大腦通信將需要長時(shí)間地精確監(jiān)測大量神經(jīng)元活動(dòng)。從濕件到硬件的電氣化模數(shù)接口由來已久。神經(jīng)科學(xué)和微電子工程的進(jìn)步與融合讓我們終于有了一種工具,可以開始對神奇的大腦進(jìn)行逆向工程。
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