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[導(dǎo)讀]隨著不斷有研究結(jié)果表明電子視網(wǎng)膜植入芯片可以改善病人的視力,電子視網(wǎng)膜植入芯片也因此越來越受關(guān)注。目前約有30個研究小組正在對電子視網(wǎng)膜植入芯片進行研究。位于德國羅伊特林根的Retina Implant AG公司已經(jīng)進行

隨著不斷有研究結(jié)果表明電子視網(wǎng)膜植入芯片可以改善病人的視力,電子視網(wǎng)膜植入芯片也因此越來越受關(guān)注。

目前約有30個研究小組正在對電子視網(wǎng)膜植入芯片進行研究。位于德國羅伊特林根的Retina Implant AG公司已經(jīng)進行一次成功的臨床實驗研究,結(jié)果表明,視網(wǎng)膜下刺激技術(shù)能讓原本失明的患者辨認(rèn)出字母表上的圖案和字母。此次研究讓人更加堅信,電子視網(wǎng)膜植入芯片可以讓盲人重見光明。

遺傳性視網(wǎng)膜病變(視網(wǎng)膜色素病變)會導(dǎo)致感光細(xì)胞逐漸喪失功能,并且在很多數(shù)情況會導(dǎo)致病人完全失明。在美國有超過10萬視網(wǎng)膜色素病變患者,估計全世界約有300萬不同程度的視網(wǎng)膜色素病變患者。雖然目前正在研制新藥,但尚沒有能治愈這種疾病的良方。然而,在這些患者中,大多數(shù)人可能在不久后就可以通過一款植入式攝像頭芯片將視力恢復(fù)到一定程度。

在正常的眼睛中,入射光線通過視網(wǎng)膜的透明組織射入,并落在眼睛底部的12億桿細(xì)胞和600萬錐細(xì)胞上。入射光線經(jīng)過多級處理后被轉(zhuǎn)換成電子信號。這些信號經(jīng)過位于視網(wǎng)膜下面的雙極細(xì)胞、水平細(xì)胞和無長突細(xì)胞層進行初步處理,然后傳送給神經(jīng)節(jié)細(xì)胞。神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的軸突與視覺神經(jīng)進行通信,將在這之前獲取到的信息傳送給大腦的視覺皮層(如,視覺中心)。

視網(wǎng)膜下植入芯片

患有視網(wǎng)膜色素病變的患者即使在失明后,其大部分視網(wǎng)膜仍然能正常工作。盡管正常用來將光線轉(zhuǎn)換成神經(jīng)信號的桿細(xì)胞和錐細(xì)胞已經(jīng)發(fā)生病變,但用來將信息進行預(yù)處理后送往大腦的大部分視網(wǎng)膜神經(jīng)組織仍然是完好的。換句話說,視覺器官仍然能工作,只是沒有了信號輸入(感光細(xì)胞不能工作)?;谶@一理念,Tübingen大學(xué)眼科診所(University Eye Clinic)的Eberhart Zrenner與該大學(xué)的自然科學(xué)和醫(yī)藥學(xué)院合作開發(fā)了一款視網(wǎng)膜下植入芯片。

該大學(xué)所研發(fā)的植入芯片,用由脈沖激發(fā)的光敏電子刺激替代自然光線刺激,使病人能產(chǎn)生光感(人工觸發(fā)的光現(xiàn)象)。由于電子刺激常常涉及很多細(xì)胞,因此病人不能很清晰地看清楚物體,但還是能夠定位光源和找準(zhǔn)物體所在位置。

                   用視網(wǎng)膜下芯片替代病變的感光細(xì)胞

植入芯片位于視網(wǎng)膜下(如,視網(wǎng)膜的后面)。從解剖學(xué)的角度來看,它正好替代了病變的感光細(xì)胞(見圖1)。從信號處理的角度來看,這占有一個非常重要的優(yōu)勢,植入芯片的視網(wǎng)膜下刺激充分利用了從視網(wǎng)膜到視覺神經(jīng)的全部神經(jīng)回路。在接近光亮的時候,電子信號被觸發(fā),刺激強度與入射光線的強度一致。光學(xué)圖像被準(zhǔn)確地用一種電子刺激模式所取代。

視網(wǎng)膜植入物體由一塊尺寸為3 × 3 mm、厚為 70-µm的芯片組成。芯片上分布有1500個像素單元,每個像素單元由一個光敏二極管、一個對數(shù)差分放大器和一個50 × 50-µm的銥電極組成,銥電極用于引導(dǎo)電子刺激信號到視網(wǎng)膜。IMS協(xié)助參與了該電路的開發(fā)。因為用到了0.8-µm CMOS技術(shù),所以該芯片是一款純粹的模擬芯片,其功耗極低(最大為10mW),來自芯片電源的被傳送到視網(wǎng)膜的熱量保持在0.5K以下。微芯片被放置在一塊薄且極柔軟的聚酰亞胺電路板上,該電路板使用黃金線路來傳送功率和控制信號(見圖2)。極精細(xì)的聚酰亞胺帶線被連接到一根薄的纏繞電線上,微芯片就是由這根電線供電的。這根有彈性的電線穿過眼眶到顳骨,然后從這里延伸到耳朵后面的某一點,再從這連接到一個帶陶瓷外殼的感應(yīng)電源。通過附著在皮膚上的次級線圈感接收電能。兩個線圈中的永久磁鐵可以確保其緊密接觸。

聚酰亞胺載板上的CMOS攝像芯片通過一根硅電線連接到無線電源接收器。

所有組件必須生物兼容不為人體所排斥,并且必須具有長期穩(wěn)定性。這是一個技術(shù)大難題,除了要使用和組合新材料,還另有其它要求。由于與視網(wǎng)膜周圍組織接觸,組件必須采用嚴(yán)格密封的保護層。必須對它們進行大量測試,證明該設(shè)備能夠抵抗人體內(nèi)的腐蝕性環(huán)境。至關(guān)重要的一點是,電壓的存在會大大地加速腐蝕過程。材料的選擇和其加工工藝至關(guān)重要。

最重要的是,電極和其在芯片上的觸點起著決定性的作用。可用電極的表面必須盡可能小,但同時又要能提供盡可能大的表面,用來確保與視網(wǎng)膜進行良好接觸。出于這一原因,電極必須采用不規(guī)則形銥來生產(chǎn),這類材料允許傳送更多電荷。

當(dāng)脈沖持續(xù)時間約1微秒,每像素的電荷量約在2–5nC的時候,能得到最理想的視覺感知。這相當(dāng)于一個高達2V的電壓。刺激頻率通常為5到7 Hz,因為若是提高頻率會導(dǎo)致視網(wǎng)膜過度刺激。病人會覺得有點眼花。

臨床研究和結(jié)果

在蒂賓根大學(xué)眼科診所進行的臨床初步研究期間,對11位患者首次進行了長達四個月的視網(wǎng)膜植入芯片測試。德國蒂賓根大學(xué)眼科診所與德國里根斯堡大學(xué)眼科診所進行合作,對這項新型外科手術(shù)的開發(fā)給予了高度重視。手術(shù)涉及創(chuàng)建一個穿過眼睛外部鞏膜的小型入孔。在切除玻璃體之后,視網(wǎng)膜自其下層支撐層往上抬升,這樣可以將安裝有芯片的柔軟薄膜推進到視網(wǎng)膜下,接近視網(wǎng)膜黃斑。這一點的神經(jīng)細(xì)胞密度是最大的,并且有望形成最有效的刺激。接下來是精確定位,穿過鞏膜的小窗口再次被關(guān)閉,從而將薄膜牢靠地附著在眼睛的球體上,這樣芯片就有一個穩(wěn)定的位置,而不會受到眼球轉(zhuǎn)動所產(chǎn)生的張力的影響。

 
電源的皮下位置和視網(wǎng)膜植入芯片的布線
 
在病人植入電子視網(wǎng)膜芯片僅一周后,就可以進行初始測試了。當(dāng)電極被一個接一個地激活后,大多數(shù)病人不僅能夠識別垂直和水平線,還可以識別方向和簡單的幾何圖案。然而,用于觸發(fā)刺激物的閥值會隨著病人而發(fā)生變化。有些病人只需要單個電極和幾納庫侖電荷就可以產(chǎn)生光感。然而,大多數(shù)病人只有在臨近的多個電極被同時刺激的情況下,才能產(chǎn)生視覺感知。導(dǎo)致個體閥值不同的原因可能與電極相對斑點的位置以及電極與視網(wǎng)膜中雙極細(xì)胞之間的距離有關(guān)。
 
參與試驗的大部分病人表示能獲得模糊的視力。大多數(shù)病人能在黑暗的背景下,認(rèn)別出光源或比較亮的物體。隨著每位病人識別物體能力的增強,研究人員得已持續(xù)優(yōu)化刺激參數(shù)和植入芯片在眼晴中的位置,因此在這11位病人中,在開啟植入芯片和將亮度均勻的物體放置在黑暗背景的情況下,有3位病人能夠可靠地識別出簡單的圖案。事實上,在最近的一次測試中,被測病人能夠識別符母表中的字母(8cm高),能夠定位房間中其它人的位置,并且能夠確定他們的體形。對這名病人采用Landolt C環(huán)進行一次標(biāo)準(zhǔn)視力檢測后,發(fā)現(xiàn)其視力為1/50,這一數(shù)值要略高于法定的盲人視力閥值(參考WHO)。這是一條結(jié)論性的證據(jù),證明視網(wǎng)膜植入芯片的基本理念是成功的,并且能夠讓病人得到可用的視力。
 
作者觀察到的學(xué)習(xí)效果是顯著的:病人只需要幾小時就可以學(xué)會如何處理對新的視覺感知。有一位近15年來完全失明的病人現(xiàn)在可以看到字母表上的字母,他告訴研究人員‘這些字母和我在當(dāng)年在學(xué)校識得的字母一模一樣。”當(dāng)將他的名字放到他面前的時候,他馬上指出了其中的一處拼寫錯誤。此外,病人也可以在幾個小時內(nèi)學(xué)會手眼協(xié)調(diào)。病人們可以精準(zhǔn)地找準(zhǔn)物體的位置并馬上指向它們。
 
(在視網(wǎng)膜下植入芯片的)病人能識別出日常生活中的幾何圖案和物體,特別是那些有著鮮明形狀的物體(例如,香蕉)。他們還可以分別辨認(rèn)出桌上的餐具(勺子、刀、叉)。
 
這項實驗研究現(xiàn)已完成,植入芯片已經(jīng)成為多中心主要研究的一項科題,有著更龐大的病人群體。這項調(diào)查研究的目的是獲得管理機構(gòu)對這款芯片的認(rèn)可,能在未來1到2年內(nèi)將其用作醫(yī)療產(chǎn)品。在視網(wǎng)膜色素病變病人身上取得成功之后,接下來計劃將這款視覺芯片針對老年性黃斑變性(AMD)患者進行測試和應(yīng)用。
 

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